???? 當我國成為世界貿易組織成員之一后，知識產(chǎn)權保護的壓力劇增，世界技術(shù)保護和技術(shù)創(chuàng )新的競爭日趨激烈，國外專(zhuān)利保護期內的藥品不能再隨意仿制。這給我國合成新藥的研究帶來(lái)了嚴峻的挑戰，同時(shí)也帶來(lái)了新的機遇。

　　面對藥品專(zhuān)利保護的壓力，國內一些人士認為中國新藥創(chuàng )新的出路在于挖掘中藥潛力，發(fā)展中藥現代化技術(shù)。似乎合成新藥已不再符合中國國情了。誠然，現代生物技術(shù)、基因工程技術(shù)和中藥現代化技術(shù)的迅速發(fā)展必定會(huì )為新藥的發(fā)現打開(kāi)一片新天地。但目前仍然作為臨床應用的主體藥物——化學(xué)合成藥物的新藥研究開(kāi)發(fā)也不容忽視。

　　在我國的藥物創(chuàng )新歷史上，我國獨創(chuàng )的化學(xué)合成新藥品種基本為零。我國合成創(chuàng )新藥物的現狀極為嚴峻，難怪眾多學(xué)者已對我國化學(xué)合成創(chuàng )新藥物的研究前景持消積態(tài)度。

　　1、我國化學(xué)藥物生產(chǎn)現狀
　　自改革開(kāi)放以來(lái)，我國醫藥工業(yè)發(fā)展速度加快，以每年約20％的發(fā)展速度遞。我國的化學(xué)藥物品種比較齊全，可滿(mǎn)足臨床需要，原料藥出口在國際市場(chǎng)也占到了相當的比重。但與發(fā)達國家相比，我國的醫藥總產(chǎn)值還相當低，亟待發(fā)展。

　　2、化學(xué)合成藥物研究的現狀
　　2.1　科研經(jīng)費嚴重不足　醫藥工業(yè)規模太小，中小企業(yè)居多，大多企業(yè)無(wú)優(yōu)勢品種，生產(chǎn)利潤低微，一般掙扎在盈虧平衡線(xiàn)上。因此根本無(wú)力創(chuàng )建自己的研發(fā)體系。大多數企業(yè)由于資金不足，連基本科研儀器也很難配齊，儀器落后，技術(shù)落后，根本不具備仿制國外專(zhuān)利藥品的能力。

　　2.2　科研人才水平低，創(chuàng )新人才匱乏　大專(zhuān)院校，科研院所和一些較大的醫藥企業(yè)盡管有自己的研發(fā)體系，也致力于合成新藥的研究。但在化學(xué)合成藥物的研究上，幾乎全部走仿制國外專(zhuān)利藥品（到期和未到期的）之路。筆者作為陜西省新藥審評委員也曾審評國內一些大專(zhuān)院?？蒲性核推髽I(yè)研究所申報的新藥，他們采用的合成路線(xiàn)和制備工藝幾乎是100％地照抄國外專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中的內容，無(wú)一絲一毫的創(chuàng )新研究可言。而且連最起碼的外文文獻資料檢索也是貧乏得可憐，大多藥理、毒理、臨床研究資料唯一來(lái)源也是國外的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。

　　2.3　合成藥物研究選題立項水平差，重復審報頻率高　大多醫藥研究單位選題能力差，只要有某一研究單位在國內首家申報合成藥物新品種，只要臨床前的研究資料一上報，則有數家單位蜂擁而上，爭先恐后申報，導致即使是仿制新藥也是一上市就陷于殘酷的競爭之中。

　　2.4　制劑研制水平低　劑型單一，技術(shù)落后，輔料品種數量和質(zhì)量上遠遠落后于國外先進(jìn)企業(yè)，競爭力差，難以進(jìn)入國際市場(chǎng)。而先進(jìn)國家的醫藥總產(chǎn)值則主要來(lái)源其制劑產(chǎn)品的全球銷(xiāo)售。

3、世界合成新藥研究的現狀與發(fā)展趨勢
　　當前世界合成創(chuàng )新藥物研究的基本現狀是這樣的，隨著(zhù)合成藥物各大類(lèi)別的系列產(chǎn)品陸續上市，發(fā)現新的藥物單體化合物的速度在減緩，研究開(kāi)發(fā)費用越來(lái)越高，世界藥品研究開(kāi)發(fā)的年費用業(yè)已超過(guò)400億美元。在近年上市的新產(chǎn)品種中，抗感染藥物、心血管藥物、中樞神經(jīng)系統用藥，抗癌藥物占主導地位。

　　由于發(fā)現藥物新分子本體的難度越來(lái)越大，世界各大制藥公司藥物研究機構均加大投資力度，發(fā)展高新技術(shù)，借助于高新技術(shù)尋找新的藥物新分子本體，以下是世界合成藥物創(chuàng )新研究的發(fā)展趨勢。

　　3.1　通過(guò)利用分子生物學(xué)、結構生物學(xué)、電子學(xué)、波譜學(xué)、化學(xué)、基因重組、分子克隆、計算機（圖形，計算，檢索和處理技術(shù)）等技術(shù)，研究治療靶點(diǎn)的生物靶分子的結構和功能，在此基礎上通過(guò)對現有某些藥物小分子的結構進(jìn)行修飾或設計新的藥物小分子，并研究生物靶分子與藥物小分子之間的相互作用，對這些修飾的或創(chuàng )新的藥物小分子進(jìn)行有目的篩選，從而發(fā)現新藥，并對其進(jìn)行系統的研究。

　　3.2　利用組合化學(xué)方法發(fā)現新藥。與傳統的化學(xué)合成相比較，組合化學(xué)合成能夠對化合物A1～An與化合物B1～Bn的每一種組合提供結合的可能，利用可靠的化學(xué)反應以及簡(jiǎn)單的純化技術(shù)（如固相化反應技術(shù)）系統地反復地微量地制備出不同組合的化合物，建立具有多樣性的化合物質(zhì)庫，然后用靈敏、快捷的分子生物學(xué)檢測技術(shù)，篩選出具有活性的化合物或化合物群，最后測定其結構再批量合成，進(jìn)而評價(jià)其藥理活性。組合化學(xué)的優(yōu)點(diǎn)在于可以用較短的時(shí)間合成大量不同結構的化合物，克服了過(guò)去只靠從動(dòng)植物或微生物中分離提純的天然產(chǎn)物作為藥物先導結構的局限性，為發(fā)現藥物先導結構提供了一種快捷的方法。

　　3.3　從現有的含有手性碳原子的未經(jīng)拆分以外消旋體出售的藥物為出發(fā)點(diǎn)，進(jìn)行消旋拆分，分別對兩種對映體的活性進(jìn)行研究，選擇最具活性的對映體，再進(jìn)行立體選擇性合成或不對稱(chēng)合成或消旋拆分研究。

　　3.4　繼續對從動(dòng)植物或微生物中提取分離的已確知化學(xué)結構的新化合物研究其化學(xué)合成方法，仍是合成新藥的任務(wù)之一。

　　3.5　研究開(kāi)發(fā)先進(jìn)的合成技術(shù)，如：聲化學(xué)合成、微波化學(xué)合成、電化學(xué)合成、固相化反應、納米技術(shù)、沖擊波化學(xué)合成等先進(jìn)的合成技術(shù)，選擇新型催化劑，研究環(huán)境友好合成工藝技術(shù)以及新型高效分離技術(shù)，用這些新的技術(shù)改造現有合成藥物的生產(chǎn)工藝也是合成藥物研究的發(fā)展趨勢之一。

　　4、當前我國合成新藥研究的出路與任務(wù)
　　面對世界創(chuàng )新藥物競爭十分激烈的形勢，國家已將開(kāi)發(fā)我國首創(chuàng )的具有自主知識產(chǎn)權，預防和臨床治療迫切需要且療效突出的新型化學(xué)合成藥物、手性小分子藥物、合成多肽藥物、核酸類(lèi)藥物及糖類(lèi)藥物及重大疾病防治藥物的合成研究列入中國《當前優(yōu)先發(fā)展的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)重點(diǎn)領(lǐng)域指南》中，可見(jiàn)我國對創(chuàng )新藥物研究的重視程度。

　　但是要在我國創(chuàng )新藥物研究領(lǐng)域里早出快出成果我們還有十分艱巨的工作要做：必須繼續加大醫藥企業(yè)優(yōu)化組合的力度，發(fā)展壯大一批大型醫藥集團企業(yè)，通過(guò)加強對醫藥市場(chǎng)的整頓和管理，確保醫藥生產(chǎn)企業(yè)獲取企業(yè)應該獲取的利潤，方可確保大型醫藥企業(yè)創(chuàng )新藥物研究的資金；加強創(chuàng )新藥物研究人才的培養。大專(zhuān)院校、科研院所的新藥研發(fā)應走與企業(yè)聯(lián)合開(kāi)發(fā)之路。資金、技術(shù)的結合是創(chuàng )新研究的前提；對國外專(zhuān)利已過(guò)期，但仍有發(fā)展前景的藥物仍然可以仿制，但必須在合成工藝和制劑技術(shù)上要有所創(chuàng )新；利用已知藥物的作用機制和構效關(guān)系的研究成果，在分析已知藥物的化學(xué)結構基礎上，設計合成該藥物的衍生物、結構類(lèi)似物和結構相關(guān)化合物，并通過(guò)系統的藥理毒理學(xué)研究的研究，研制新的合成藥物，具有投入少、周期短、風(fēng)險低、效益高的特點(diǎn)，是創(chuàng )新藥物的一條重要途徑，應該引起重視；從現有外消旋化合物入手，進(jìn)行消旋拆分，研究其兩種對映體的活性，并研究活性對映體的立體選擇性合成和不對稱(chēng)合成，進(jìn)而完成藥理毒理及臨床研究；利用新工藝新技術(shù)改造傳統的藥物合成工藝技術(shù)，大幅度降低成本，提高藥品質(zhì)量，提高技術(shù)創(chuàng )新能力、提高企業(yè)競爭力；對現有原料藥，應重點(diǎn)增加制劑品種加強新劑型的研究。

　　5、討論

　　綜上所述，知識產(chǎn)權保護規則給我國合成創(chuàng )新藥物帶來(lái)了嚴峻的挑戰，但同時(shí)也給我們帶來(lái)了新的機遇，這一壓力將會(huì )將我國的合成新藥研究逼上自主創(chuàng )新之路，將會(huì )迫使我們努力縮短與發(fā)達國家的差距，最終促使我國合成創(chuàng )新藥物的技術(shù)走在世界的前列。